BRCA1 e BRCA2

Il cancro al seno, che colpisce circa il 12% della popolazione, è la forma più diffusa di tumore tra le donne (nei Paesi industrializzati 7 donne su 100 sviluppano una neoplasia mammaria nell’arco della vita). Fortunatamente, è anche uno dei tumori da cui si guarisce più facilmente: grazie a importanti scoperte compiute negli ultimi quindici anni, ci si è resi conto che esistono vari tipi di questo tumore, ognuno dei quali risponde in modo diverso alle numerose terapie disponibili.

Questa rivoluzione nell’approccio terapeutico, insieme ad un tasso sempre più elevato di casi diagnosticati precocemente, ha fatto sì che più dell’89% delle pazienti sopravviva. Il tumore ovarico, al contrario, è molto meno diffuso, colpisce circa l’1% delle donne ma è più difficile da combattere: poiché i sintomi della malattia sono molto vaghi, la diagnosi spesso arriva quando il tumore ha già metastatizzato in altre parti del corpo e la sopravvivenza è solo del 46%. Sottoporsi ad un test genetico risulta, quindi, importante per una diagnosi precoce.

Questi tipi di tumori sono classificabili in sporadici (cioè si sviluppano in assenza di familiarità e sono per lo più correlati a fattori ambientali) o ereditari.
I due geni responsabili di circa il 50% delle forme ereditarie di tumori della mammella e/o dell’ovaio sono il Gene BRCA1 (presente sul cromosoma 17) e il Gene BRCA2 (presente sul cromosoma 13).
Oltre a BRCA1 e BRCA2 esistono anche altri geni, non ancora identificati, la cui alterazione può predisporre all’insorgenza di forme ereditarie di tali neoplasie.

I geni BRCA1 e BRCA2 (BR per breast = seno e CA per cancer = cancro) controllano la proliferazione cellulare e il riparo del DNA, agendo da freno sulla moltiplicazione incontrollata delle cellule anomale che possono causare l’insorgenza dei tumori. Per questo sono chiamati geni oncosoppressori e la loro funzione si esprime principalmente su seno ed ovaio.

A volte in uno di questi geni può essere presente un errore nella sequenza del DNA, cioè una mutazione genetica che ne riduce la capacità di controllo e di freno, aumentando così la probabilità che le cellule anomale si moltiplichino dando origine al tumore. 

Possiamo immaginare il Dna come un enorme manuale d’istruzioni per il corretto funzionamento del nostro organismo. Ciascun gene contiene le istruzioni per produrre una o più proteine che nelle cellule svolgono funzioni specifiche: c’è l’emoglobina che trasporta l’ossigeno nel sangue, gli anticorpi che combattono le infezioni, l’insulina che regola il nostro metabolismo e ce ne sono almeno altre duecentocinquantamila! Tra queste ci sono anche proteine che regolano il ciclo cellulare e, ancora, proteine riparatrici che cancellano errori nella sequenza del DNA e riparano anche i danni arrecati al DNA da agenti esterni, come il fumo o le radiazioni ultraviolette. Tuttavia, può accadere che alcuni errori si accumulino senza essere corretti. Poiché sia Brca 1 che Brca 2 fanno parte di un complesso di proteine riparatrici, avere mutazioni in uno di questi geni vuol dire non essere in grado di riparare correttamente i danni che il Dna può subire, con un conseguente aumento del rischio di sviluppare tumori. Rispetto alla popolazione generale, le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1/2 vedono aumentare il loro rischio di sviluppare un tumore al seno fino al 60-90%, mentre hanno dal 15 al 50% di possibilità di essere colpite da un tumore all’ovaio, a seconda del tipo di mutazione e della storia familiare.                                                                 

Non è detto però che tutte le donne portatrici di mutazione sviluppino un tumore, poiché l’alterazione di per sé non è sufficiente. Infatti, affinché la malattia insorga occorre che avvenga una seconda mutazione sull’allele sano.
Sottoporsi a test genetico per verificare se si è portatori di una o più mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA 2 rappresenta un passo importante sia a livello di prevenzione oncologica che di terapia medica. Nel caso di donne sane ma a rischio il test, se positivo, consente di intraprendere appropriati programmi di sorveglianza e di riduzione del rischio che la malattia si sviluppi. Nel caso di donne con diagnosi, il test, se positivo, consente di orientare la terapia medica verso trattamenti che si sono dimostrati particolarmente efficaci nelle pazienti portatrici di mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2.

Test genetici e approccio terapeutico personalizzato sembrano proprio essere le due nuove parole d’ordine della lotta al cancro. L'approccio farmacogenetico può aiutare i medici a personalizzare la terapia anticancro, massimizzando la sensibilità e minimizzando la tossicità senza compromettere la qualità di vita del paziente. La farmacogenetica è intesa come lo studio delle variazioni genetiche che contribuiscono a differenziare le risposte ai farmaci. Nel trattamento del cancro, le applicazioni di farmacogenetica coprono tre differenti aspetti: evitare reazioni avverse da farmaco (ADR), selezionare tra le opzioni di trattamento il farmaco più adatto per un determinato paziente ed in alcuni casi prevedere il dosaggio farmacologico adeguato. I pazienti che presentano determinate variazioni genetiche possono essere ipersensibili a specifici farmaci oppure non rispondere adeguatamente. Perciò, per ciascun farmaco che si prevede utilizzare, è possibile predire, attraverso l'utilizzo del test, se un paziente possa svilupparsi una eventuale reazione avversa oppure se il farmaco per quello specifico paziente non avrà l’efficacia desiderata. Con questi test genetici già disponibili sul mercato si apre concretamente l’era della medicina personalizzata. Inoltre, analisi con microarray hanno mostrato la possibilità di prevedere una recidiva di tumore al seno valutando il profilo dell'espressione di 70 geni in campioni tumorali. I pazienti a cui è predetta una bassa probabilità di recidiva del tumore, basandosi sui risultati del test genetico, possono essere completamente esonerati dal trattamento chemioterapico, evitando gli effetti collaterali dati da una terapia non necessaria.

In conclusione, i test farmacogenetici aiutano i pazienti, il personale sanitario e i medici a scegliere il miglior trattamento con buona possibilità di successo.